16世紀,日本爆發應仁之亂,戰火瞬時蔓延全國。國內征伐不斷,百姓流離失所。是時妖魔邪祟趁虛而入,禍亂人間。吸血鬼在魔王鬼源真祖的率領下大肆屠害生靈,與之相對,另有壹部分吸血鬼獵人挺身而出,與這群惡魔展開鬥爭,彼此纏鬥近400年。
20世紀70年代,獵人集團以“紅盾”的名義存在,他們中的少女獵人藤本小夜(全智賢 飾)尤其出眾。小夜是吸血鬼和人類結合生下的女孩,她表面上是壹個16歲的普通女高中生,實際上卻是年齡接近400歲的吸血鬼獵人。她受命潛入美軍基地內壹所美國人學校,在此結識了將軍的女兒愛麗絲(Allison Miller 飾),並將其從吸血鬼的手中救出。真祖及其手下蠢蠢欲動,他們和獵人綿亙了數百年的恩怨終於要做個了斷……